體外仿生胃腸道模型是模擬人或動(dòng)物的胃腸道及其生理環(huán)境的裝置，近年來被廣泛應(yīng)用于模擬食物營(yíng)養(yǎng)成分的消化和吸收過程、功能性食品的功效性評(píng)估、口服藥物制劑的體內(nèi)溶出度預(yù)測(cè)、嬰幼兒奶粉配方優(yōu)化等領(lǐng)域。
常言道：“民以食為天”。吃飯看似是一件很平常的事，但其中卻蘊(yùn)含著許多知識(shí)和學(xué)問。近年來由于膳食的不平衡和營(yíng)養(yǎng)過剩導(dǎo)致的肥胖癥、高脂血癥、糖尿病和心血管疾病等現(xiàn)代“富貴病”的發(fā)病率居高不下。以糖尿病為例，目前我國(guó)糖尿病患者總數(shù)預(yù)計(jì)到2045年將達(dá)到1.98億，平均每10個(gè)人中將至少有1個(gè)人是糖尿病患者。因此，從食品工程的角度來看，未來食品產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)是既要滿足人們對(duì)于食品色、香、味、形的良好感官需求，更要滿足人們?cè)谑称返南c吸收中對(duì)營(yíng)養(yǎng)與健康的需求。
食品在體內(nèi)的加工過程（即消化與吸收）是決定食品的營(yíng)養(yǎng)和功效的關(guān)鍵。因此，研究食品在胃腸道內(nèi)的消化與吸收過程對(duì)深入理解膳食與健康之間的關(guān)系、指導(dǎo)新型功能（健康）食品的設(shè)計(jì)和開發(fā)具有重要的意義。同樣，深入研究固體口服藥物制劑在體內(nèi)胃腸道的消化、溶出、釋放和吸收過程也十分重要，因?yàn)檫@是評(píng)價(jià)其臨床療效的關(guān)鍵，也是仿制藥和創(chuàng)新藥研發(fā)鏈中不可少的環(huán)節(jié)。
如何研究食品和口服藥物制劑在體內(nèi)的消化和吸收過程呢？一般情況下，在人或動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)尤為理想。然而，由于胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能復(fù)雜，生物個(gè)體間的差異大，導(dǎo)致動(dòng)物或人體試驗(yàn)在技術(shù)上的可行性、結(jié)果的可重復(fù)性、經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本、倫理等方面受到了極大的限制。此外，通過體內(nèi)試驗(yàn)只能得到籠統(tǒng)的結(jié)果，在理解食品和藥物在胃腸道中詳細(xì)的消化和吸收過程和機(jī)理時(shí)，也具有很大的局限性。
胃腸道消化和吸收的一般過程
胃腸道（包括口腔、食管、胃、小腸和大腸）是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和藥物消化、轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收、代謝和排泄的場(chǎng)所。
與組成和結(jié)構(gòu)較為單一的口服藥物制劑相比，食物在胃腸道內(nèi)的消化和吸收過程相對(duì)復(fù)雜得多。食物中的營(yíng)養(yǎng)素除了水、無機(jī)鹽和某些維生素可以直接被腸道上皮細(xì)胞吸收之外，碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪等組分必須在消化道內(nèi)被分解成結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的小分子物質(zhì)之后，才能被人體吸收。例如，固體食物被人體攝入后，首先需要經(jīng)過口腔牙齒的機(jī)械咀嚼，將塊狀食物切割、壓碎和研磨成較小的顆粒，再經(jīng)過舌頭的攪拌和唾液的潤(rùn)滑作用形成可被吞咽的食團(tuán)，最后通過食道的蠕動(dòng)輸送到胃繼續(xù)進(jìn)行消化。
胃的近端（頭區(qū)，主要包括胃底和胃體）具有儲(chǔ)存未消化食物的功能，并負(fù)責(zé)液體食物的排空；胃的遠(yuǎn)端（尾區(qū)，由胃竇和幽門構(gòu)成）相當(dāng)于研磨機(jī)和混合器，在蠕動(dòng)的胃壁機(jī)械摩擦擠壓以及胃酸和胃蛋白酶的共同作用下，將大顆粒研磨成小顆粒。此外，幽門竇處的幽門括約肌的收縮和舒張對(duì)固體食物顆粒的胃排空過程形成“篩分效應(yīng)”，即低黏度的液體和粒徑小于1~2毫米的固體小顆粒會(huì)從幽門排空至十二指腸，而對(duì)于粒徑大于2 毫米的固體顆粒和高黏度的食物成分則保留在胃腔。
消化是機(jī)體通過消化管的運(yùn)動(dòng)和消化腺分泌物的酶解作用，將大塊的、分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜的食物，分解為能被吸收的、分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的小分子化學(xué)物質(zhì)的過程。消化作用有利于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過消化管黏膜上皮細(xì)胞進(jìn)入血液和淋巴，即營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收過程，從而為機(jī)體的生命活動(dòng)提供能量。
小腸是消化和吸收的主要場(chǎng)所。酸性食物從胃進(jìn)入十二指腸后，首先被小腸細(xì)胞分泌的碳酸氫鹽中和至中性，隨后在胰液、膽汁和小腸液的化學(xué)性水解和小腸運(yùn)動(dòng)的物理混合作用下完成最終的消化過程。不同營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收過程大同小異。淀粉和蛋白質(zhì)分別分解成單糖（葡萄糖）和氨基酸或小分子肽之后，以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式被小腸（主要是空腸）上皮細(xì)胞吸收進(jìn)入血液循環(huán)；脂肪的吸收過程更為復(fù)雜，它首先要被膽汁中的膽酸鹽、卵磷脂等乳化成極細(xì)的微滴，然后在脂肪酶的作用下將甘油三酯分解為甘油與脂肪酸，而脂肪酸再一次與膽酸鹽、膽固醇結(jié)合成水溶性的微膠粒才能被小腸長(zhǎng)皮細(xì)胞吸收進(jìn)入血液循環(huán)。不能被小腸消化和吸收的食物殘?jiān)M(jìn)入大腸，在結(jié)腸微生物群的作用下進(jìn)一步發(fā)酵和降解，其中的一部分水分、電解質(zhì)被大腸黏膜吸收后形成糞便。
人體消化系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)及主要生理功能
體外仿生胃腸道模型
體外仿生胃腸道模型，是對(duì)人體或動(dòng)物的消化道及其消化環(huán)境、消化道內(nèi)的流體動(dòng)態(tài)行為等進(jìn)行模擬的裝置。與體內(nèi)試驗(yàn)相比，體外仿生胃腸道模型作為一種高效的食品（醫(yī)藥）配方（處方）和加工工藝篩選工具，不僅能部分替代體內(nèi)活體試驗(yàn)，減少動(dòng)物犧牲的數(shù)量，避免倫理限制，而且可以縮短試驗(yàn)周期、節(jié)約成本、提高結(jié)果重復(fù)性。此外，體外仿生胃腸道模型可以在時(shí)間和空間的任意尺度上，實(shí)現(xiàn)對(duì)食物與藥物的混合、崩解、釋放、排空、轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收等動(dòng)態(tài)過程的監(jiān)測(cè)。這對(duì)于深刻理解食品與藥物在體內(nèi)的加工過程極為重要。
目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已報(bào)道了多種體外仿生胃腸道模型，從結(jié)構(gòu)和仿生程度上，這些模型可分為靜態(tài)模型和動(dòng)態(tài)模型兩類。體外模型已被廣泛應(yīng)用于食品營(yíng)養(yǎng)學(xué)、功能性活性組分代謝、藥物釋放動(dòng)力學(xué)、益生菌及益生元、食品毒理學(xué)、動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)及飼料等多個(gè)研究領(lǐng)域。
靜態(tài)模型
靜態(tài)模型是目前使用廣泛的體外仿生胃腸道模型，其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、成本低廉、操作簡(jiǎn)便，主要用于研究單一食品組分（如分離的淀粉、蛋白質(zhì)等）或簡(jiǎn)單食品在模擬消化環(huán)境中的消化率和營(yíng)養(yǎng)活性成分的釋放行為。
常見的靜態(tài)模型是由若干個(gè)試管、燒杯或錐形瓶等容器組成，用以模擬胃、小腸及大腸。在大部分的靜態(tài)模型中，研究人員只是簡(jiǎn)單地將均勻分散的食物和模擬胃液充分混合后，置于37℃水浴中攪拌或振蕩1~3小時(shí)以模擬胃的消化過程，然后用堿性緩沖液將其pH調(diào)至7左右，再與模擬腸液混合2~3小時(shí)以模擬小腸的消化過程。
不同的靜態(tài)模型對(duì)于消化參數(shù)，如消化酶濃度、食物與消化酶的比例、pH等的選擇各異，因而不利于不同試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)比。因此，國(guó)際食品消化聯(lián)盟于2014年提出了標(biāo)準(zhǔn)化的靜態(tài)模型，自提出以來廣泛引用。該模型以胃腸道相關(guān)生理學(xué)參數(shù)（離子強(qiáng)度、pH、酶濃度、消化時(shí)間等）為依據(jù)，提出了制備模擬唾液、胃液和小腸液的標(biāo)準(zhǔn)方法，并針對(duì)特定食物樣品提供了詳細(xì)的操作規(guī)程和提示。
標(biāo)準(zhǔn)化體外靜態(tài)模型的制備流程
動(dòng)態(tài)模型
靜態(tài)模型雖然簡(jiǎn)單、廉價(jià)，但無法重現(xiàn)消化道的形態(tài)和蠕動(dòng)收縮、pH的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)、消化液的連續(xù)分泌、流體動(dòng)力學(xué)以及消化物的胃排空等動(dòng)態(tài)過程。因此，建立具有胃和腸道生理形態(tài)特征、胃壁和腸壁可運(yùn)動(dòng)、消化液連續(xù)分泌和食物排空等更為復(fù)雜、更接近真實(shí)體內(nèi)環(huán)境的動(dòng)態(tài)體外仿生胃腸道模型是體外消化和吸收過程的研究重點(diǎn)與關(guān)鍵。
基于模型的結(jié)構(gòu)和組成，動(dòng)態(tài)模型可分為單腔室模型（只模擬胃）和多腔室模型（同時(shí)模擬胃和腸）。代表性的單腔室模型包括動(dòng)態(tài)胃模型（dynamic gastric model, DGM）、人胃模擬器（human gastric simulator, HGS）等。多腔室模型結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，包括TNO胃腸道模型（TNO gastro-intestinal model, TIM-1）、人工胃—十二指腸模型（artificial stomach-duodenum, ASD）、胃腸模擬器（gastrointestinal simulator, GIS）等。在這些模型中，TIM-1被認(rèn)為是接近人體胃腸道的體外模型，已實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，目前已被廣泛用于食品營(yíng)養(yǎng)學(xué)、益生菌、生物醫(yī)藥、環(huán)境毒理學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。
通過對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，目前絕大部分體外仿生胃腸道模型不具備真實(shí)的胃或腸道的形態(tài)和生理結(jié)構(gòu)特征（大小、胃內(nèi)壁褶皺等），因此無法重現(xiàn)食物在受到胃的形態(tài)和結(jié)構(gòu)及胃壁蠕動(dòng)收縮作用而呈現(xiàn)的特殊分布和排空規(guī)律，從而導(dǎo)致體外仿生胃腸道模型中的食物的消化過程與實(shí)際體內(nèi)消化過程有一定的差距。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者相繼開發(fā)了幾種與人體胃部形狀近似的體外胃腸道模型，包括體外機(jī)械胃系統(tǒng)（in vitro mechanical gastric system, IMGS）、胃仿真模型（gastric simulation model, GSM）等。目前已報(bào)道的大多數(shù)體外仿生胃腸道模型主要用于研究食品的消化和吸收特性，只有少數(shù)模型，如DGM、TIM-1、ASD和GIS等可應(yīng)用于藥物測(cè)試領(lǐng)域。
盡管動(dòng)態(tài)體外仿生胃腸道模型的開發(fā)和應(yīng)用已受到了廣泛關(guān)注，但與真實(shí)的胃腸道系統(tǒng)相比仍存在較大的差距。比如，合適的胃排空速率是保證營(yíng)養(yǎng)或活性物質(zhì)在胃腸道內(nèi)實(shí)現(xiàn)*佳釋放和吸收的必要條件。而在諸多體外模型中，胃排空及消化物或溶解液在不同腔室之間的轉(zhuǎn)運(yùn)大多被動(dòng)地由蠕動(dòng)泵控制，排空或轉(zhuǎn)運(yùn)速率需要提前進(jìn)行人為設(shè)定。而這種被動(dòng)排空和轉(zhuǎn)運(yùn)方式與體內(nèi)的主動(dòng)、自然排空和轉(zhuǎn)運(yùn)行為有較大區(qū)別，可能會(huì)影響小腸后續(xù)的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，如何以自然的排空方式精確地模擬食物在體內(nèi)的胃排空過程，是當(dāng)前體外仿生胃腸道模型設(shè)計(jì)和開發(fā)過程中面臨的挑戰(zhàn)之一。
2004年，筆者提出了“仿生化工”和“準(zhǔn)真實(shí)體外模擬消化與吸收系統(tǒng)”概念，即一個(gè)理想的體外仿生消化系統(tǒng)不僅需從器官運(yùn)動(dòng)及生化環(huán)境上實(shí)現(xiàn)仿生，還應(yīng)當(dāng)在形態(tài)上接近真實(shí)的消化道，才能重現(xiàn)與體內(nèi)消化過程高度相似的體外過程。因此，在遵循形態(tài)解剖學(xué)仿生原理的基礎(chǔ)上，筆者團(tuán)隊(duì)先后開發(fā)了一系列集胃腸道形態(tài)解剖學(xué)、生化環(huán)境、蠕動(dòng)仿生于一體的體外動(dòng)態(tài)仿生動(dòng)物（大鼠）和人胃腸道消化系統(tǒng)。
體外動(dòng)態(tài)仿生人胃腸道模型DHSI-Ⅳ
其中，第4代動(dòng)態(tài)仿生人胃腸道系統(tǒng)（dynamic human stomach-intestine, DHSI-Ⅳ）較為完整地模擬了整個(gè)胃腸道，包括食管、胃、小腸和大腸硅膠模型及其相應(yīng)的機(jī)電驅(qū)動(dòng)裝置。胃模型更以真實(shí)人胃標(biāo)本為模具進(jìn)行翻模并借助3D打印技術(shù)輔助制作而成，其大小、形狀及內(nèi)部褶皺細(xì)節(jié)與真實(shí)人胃一致。DHSI-Ⅳ不依賴外加動(dòng)力裝置（如蠕動(dòng)泵），僅在滾輪系統(tǒng)產(chǎn)生的模擬胃蠕動(dòng)及幽門閥的篩分作用下，模擬了米飯、牛肉、奶酪等食物在體外的胃排空過程，其獲得的排空曲線與體內(nèi)試驗(yàn)保持一致。目前，DHSI-Ⅳ已形成商業(yè)化產(chǎn)品，被廣泛應(yīng)用于預(yù)測(cè)食品消化過程中物理化學(xué)變化、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生物利用率、嬰幼兒和老年人乳品營(yíng)養(yǎng)功效評(píng)價(jià)、益生菌胃腸道存活率、口服藥物胃腸道緩釋研究等多個(gè)領(lǐng)域。
除了針對(duì)人的體外仿生胃腸道模型，筆者團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了針對(duì)老鼠、豬、狗、貓的體外模型，應(yīng)用于動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)和飼料領(lǐng)域。此外，還設(shè)計(jì)和搭建了基于仿生學(xué)的柔性小腸反應(yīng)器系統(tǒng)，證明其在處理高黏度物料時(shí)的優(yōu)勢(shì)。
展 望
近10年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開發(fā)并優(yōu)化了多種體外仿生胃腸道模型，其中，靜態(tài)體外模型結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、成本低廉、容易標(biāo)準(zhǔn)化，但過于簡(jiǎn)化了胃腸道的蠕動(dòng)、轉(zhuǎn)運(yùn)和流體力學(xué)行為等；動(dòng)態(tài)模型的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)食品或口服藥物在胃腸道內(nèi)的結(jié)構(gòu)變化和消化吸收特性。但到目前為止，還沒能且真實(shí)地模擬胃腸道內(nèi)極其復(fù)雜的消化吸收環(huán)境和動(dòng)態(tài)特征，尤其是體內(nèi)消化吸收過程所涉及的激素和神經(jīng)控制、反饋機(jī)制、黏膜細(xì)胞活動(dòng)等。因此，距離食品和藥物研究的需求仍有一定差距。
今后可對(duì)體外仿生胃腸道動(dòng)態(tài)模型進(jìn)行如下設(shè)計(jì)和優(yōu)化：一是集成消化、吸收及發(fā)酵系統(tǒng)，構(gòu)建口腔、胃、小腸及大腸一體化的動(dòng)態(tài)仿生胃腸道模型；二是耦合體外消化與計(jì)算機(jī)仿真吸收與代謝模型，建立體外與體內(nèi)相關(guān)性，提高體外胃腸道模型的應(yīng)用價(jià)值；三是植入高通量快速檢測(cè)設(shè)備，對(duì)關(guān)鍵消化和吸收產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和組成進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測(cè)和分析，提高測(cè)試效率；四是開發(fā)新型的智能高分子材料，結(jié)合3D打印技術(shù)，制備標(biāo)準(zhǔn)化的、透明的、生物相容性強(qiáng)的仿生胃腸道器官模型；五是構(gòu)建適合不同人群（如老年人、嬰幼兒、糖尿病人等）的體外仿生胃腸道模型，為精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)和個(gè)性化治療提供指導(dǎo)。
搭建一套可以真實(shí)還原人胃腸道的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)、消化、吸收和代謝特征的體外動(dòng)態(tài)胃腸道模型是一項(xiàng)“宏大的工程”，涉及生理、醫(yī)學(xué)、生物、食品、機(jī)電、物理、材料等相關(guān)學(xué)科。既要盡可能模擬真實(shí)胃腸道的運(yùn)動(dòng)、解剖結(jié)構(gòu)、生化環(huán)境、生物相關(guān)性等，也要權(quán)衡模型的簡(jiǎn)便易行性和經(jīng)濟(jì)性。因此，研究者應(yīng)該根據(jù)具體目標(biāo)，把握研究重點(diǎn)，并結(jié)合不同體外模型的特點(diǎn)和適用性，選擇適合的體外胃腸道模型。
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